On a pensé à tort qu'il s'agissait de maladies rares de l'enfance, mais on a découvert que plusieurs maladies communes ont dans certains cas une origine mitochondriale, (ex : 3% des diabètes).

Les maladies mitochondriales touchent aussi bien l'enfant que l'adulte. Il s'agit la plupart du temps chez les enfants d'atteintes pluri-tissulaires,
alors que chez l'adulte, les localisations sont musculaires et ophtalmologiques.

Il n'existe pas de données épidémiologiques précises, et il est probable que de nombreux patients ne sont pas diagnostiqués.
On estime néanmoins actuellement l'incidence de ces affections entre 1 et 2,5 pour 10 000.

Ces maladies sont génétiques : l'atteinte peut porter sur l'ADN du noyau cellulaire, sur l'ADN de la mitochondrie (celle-ci contenant des gènes qui lui sont propres) ou sur les deux.

De ce fait, la transmission de la maladie peut se faire de différentes manières, ce qui rend le conseil génétique difficile. Le diagnostic prénatal n'est pas toujours possible.

Les traitements proposés sont, dans la plupart des cas, symptomatiques. Ils consistent aussi en supplémentation de cofacteurs (vitamines, acides aminés et enzymes, destinés à compenser les défaillances de la chaîne respiratoire cellulaire) et en régimes appropriés.

Résumé: le syndrôme de LEIGH
article issu du site :http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=FR

Le syndrome de Leigh ou encéphalomyopathie nécrosante subaiguë est une maladie neurologique progressive caractérisée par des lésions neuropathologiques associant en particulier une atteinte du tronc cérébral et des ganglions de la base. Sa prévalence est estimée à 1/36 000 naissances. La maladie débute typiquement chez le nourrisson de moins d'un an mais il existe de rares cas de début tardif, jusqu'à l'âge adulte. Parmi les premiers signes de la maladie on note souvent une hypotonie avec mauvaise tenue de la tête, une régression des acquisitions motrices, et des vomissements. Une atteinte pyramidale et/ou extrapyramidale, un nystagmus, des troubles de la commande ventilatoire, une ophtalmoplégie et une neuropathie périphérique sont ensuite fréquents. Les convulsions sont rares. Les causes du syndrome de Leigh sont multiples, mais dans tous les cas, impliquent un défaut de la production énergétique aérobie allant de la pyruvate déhydrogénase à la chaîne des oxydations phosphorylantes. Les gènes altérés sont le plus souvent nucléaires ; ils codent pour l'une des sous-unités du complexe de la pyruvate déhydrogénase ou des complexes respiratoires I ou II, ou encore pour une protéine intervenant dans l'assemblage du complexe IV. Dix à 30 % des syndromes de Leigh sont dus à des mutations portées par l'ADN mitochondrial. Les mutations les plus fréquentes sont les mutations 8993T>G ou 8993T>C du gène MTATP6, codant pour l'une des sous-unités de l'ATP synthase. La maladie provoquée est souvent appelée MILS (Maternally Inherited Leigh Syndrome). Lorsque ces mutations sont présentes en moindre proportion, elles donnent des maladies moins sévères dont le syndrome NARP (Neurogenic Ataxia and Retinitis Pigmentosa). Enfin, la cause génétique d'un certain nombre de syndromes de Leigh reste inconnue, même dans les cas où un déficit biochimique spécifique a été identifié. Le syndrome de Leigh est le plus souvent transmis selon le mode récessif autosomique. Cependant les déficits en sous-unité E1alpha de la pyruvate déhydrogénase sont liés au chromosome X et les mutations de l'ADN mitochondrial sont transmises selon les lois de l'hérédité maternelle. Le diagnostic de syndrome de Leigh repose sur l'imagerie cérébrale montrant la topographie spécifique des lésions qui atteignent le tronc cérébral et les noyaux de la base, particulièrement le putamen et la protubérance. Les taux de lactate sont toujours trop élevés dans le liquide céphalorachidien, et souvent dans le sang. Le diagnostic étiologique repose sur la mise en évidence du déficit enzymatique. Le complexe de la pyruvate déhydrogénase est analysé dans les leucocytes circulants ou les fibroblastes cutanés en culture alors que les activités des oxydations phosphorylantes sont mieux étudiées dans le muscle ou le foie. Le conseil génétique dépend de l'identification de la cause de la maladie. Un diagnostic prénatal peut être proposé en cas d'altération d'un gène nucléaire identifiée. Il est beaucoup plus difficile en cas de mutation de l'ADN mitochondrial du fait de l'hétéroplasmie. Lorsque seul le déficit biochimique a été identifié, le diagnostic prénatal est compliqué par les difficultés éventuelles de l'analyse biochimique des amniocytes et par l'incertitude quant à l'expression par ces cellules du défaut mis en évidence sur les fibroblastes cutanés. Il n'y a pas de traitement spécifique du syndrome de Leigh. Différentes vitamines et cofacteurs ont été proposés, notamment les vitamines B1 (thiamine) et B2 (riboflavine), et le coenzyme Q10. Il est utile de les prescrire systématiquement en début de maladie quoique leur efficacité dépende directement de la cause sous-jacente à la maladie. Un régime cétogène a été proposé pour les patients présentant un défaut de la pyruvate déhydrogénase. Le pronostic du syndrome de Leigh est très sévère avec une survie qui dépasse rarement quelques années après le début des symptômes. *Auteur : Dr A. Lombès (juillet 2006)*.

article suivant issu du site http://www.frm.org/nos-dossiers/special-maladies-rares/leigh-syndrome-de.htm

11/12/2006
Le syndrome de Leigh est une maladie rare (1 cas sur 40 000 naissances en Europe) qui génère des lésions au niveau du thalamus et du tronc cérébral et entraîne des symptômes neurologiques et musculaires, mortels à brève échéance. La cause de cette pathologie est connue : il s’agit d’une déficience d’origine génétique dans la production en énergie des cellules. Reste à identifier le ou les gènes responsables. C’est à ce travail que se sont attelés le Dr Catherine Godinot et ses collaborateurs, du Centre de génétique moléculaire et cellulaire de l’université Claude Bernard de Lyon (UMR 5534 du CNRS).

Processus fondamental pour la vie, chaque cellule produit l’énergie (ou ATP : adénosine triphosphate) dont elle a besoin pour fonctionner grâce à des organites spécialisés dans cette tâche : les mitochondries. “ Pour donner une idée de l’importance du phénomène, on considère qu’un adulte sédentaire doit synthétiser chaque jour l’équivalent de son propre poids d’ATP. On comprend bien qu’un déficit des capacités de synthèse d’ATP puisse entraîner des déficiences graves ” précise le Dr Godinot.

A l’intérieur des mitochondries, la “chaîne de production” de l’ATP est assurée par différentes enzymes. Parmi ces enzymes, on trouve la cytochrome C oxydase (COX) qui, si elle est déficiente, va causer le syndrome de Leigh. L’équipe du Dr Godinot cherche le ou les gènes responsables de cette pathologie, mais les gènes “candidats” sont nombreux. En effet, l’enzyme COX est en réalité un complexe enzymatique constitué de 13 sous-parties (ou sous-unités) différentes. Trois de ces sous-unités sont codées par l’ADN de la mitochondrie – celle-ci possède en effet sa propre information génétique –, tandis que les dix autres sont codées par l’ADN du noyau de la cellule. Une déficience en COX peut donc provenir de l’un ou l’autre de ces ADN. La première étape de ce travail consistait donc à définir la localisation – mitochondriale ou nucléaire – du gène défectueux.

Répondre à cette question a été l’une des missions de Karine Buchet qui réalisait sa thèse dans l’équipe du Dr Godinot. C’est grâce à vos dons que la Fondation pour la Recherche Médicale a permis de mener à bien ce projet. “ Pour identifier l’origine génétique du déficit en COX d’un patient, on a effectué des fusions entre cellules déficientes ” explique le Dr Godinot. Des cellules humaines ne présentant pas à l’origine de défaut de production de COX, mais dans lesquelles l’ADN mitochondrial avait été détruit, ont été fusionnées avec des cellules de patients débarassées de leur ADN nucléaire mais contenant l’ADN mitochondrial. Les cellules hybrides qui ont été obtenues suite à la fusion étaient normales. Karine Buchet en a donc conclu que l’ADN mitochondrial du patient était normal, et que l’origine génétique de la déficience était nucléaire. Suite aux résultats obtenus par Karine Buchet, la localisation précise du gène incriminé a été menée par une équipe canadienne, dirigée par le Dr Shoubridge. Ce gène est situé sur le chromosome 9. L’examen attentif des gènes connus de ce chromosome a conduit le Dr Shoubridge et ses collaborateurs à suspecter le gène SURF1 puis à prouver son implication dans le syndrome de Leigh.

 “ La guérison des enfants nés avec cette maladie n’est malheureusement pas encore d’actualité ” déplore le Dr Godinot. “ Les méthodes de thérapie génique ont encore beaucoup de progrès à faire pour s’appliquer à des maladies aussi rares que celle-ci ”. Et tant qu’on ne connaîtra pas le rôle exact du gène SURF1, les possibilités de traitement resteront limitées. Déterminer le rôle physiologique de la protéine SURF1 est donc l’un des nouveaux axes de recherche. Le deuxième axe est de développer le diagnostic prénatal, afin de permettre aux parents ayant eu un enfant atteint du syndrome de Leigh de s’assurer que le nouvel enfant à venir n’est pas atteint. Le troisième axe de recherche quant à lui a déjà porté ses fruits : “ Depuis la découverte de SURF1, les déficiences de deux autres gènes – le gène COX10 et le gène SCO2 – ont aussi été identifiées comme responsables d’une déficience de l’enzyme COX. Il est très probable que la mise en évidence future d’autres gènes encore inconnus chez l’Homme mais importants pour la biosynthèse de la COX permettra de résoudre les cas encore inexpliqués ” conclut le Dr Godinot. Les résultats attendus dans ces 3 voies seront autant d’atouts pour combattre ou prévenir la maladie.